硒是维持人和动物健康所必需的微量元素，在体内的生物学功能主要通过二十余种硒蛋白实现，这些蛋白质含特有的硒代半胱氨酸活性中心，可参与调节氧化还原平衡、物质代谢和细胞保护等关键生理过程。SELENOT是一种位于内质网膜上的硒蛋白，具有抗氧化、激素调节和神经保护等功能，但其在多巴胺能神经元中的病理生理作用尚未明确。注意力缺陷多动障碍（ADHD；俗称多动症）是儿童期最常见的神经发育障碍疾病之一，可持续至青春期和成年，以注意力不集中、过度活跃和冲动行为为核心症状，已证实与多巴胺能系统等神经功能紊乱存在密切关系。

近日，温州医科大学公共卫生学院祝建洪研究员和附属第二医院张雄教授团队在国际权威期刊《EMBO Journal》（TOP一区，5年IF=11）在线发表重要研究成果，论文题为“The selenocysteine-containing protein SELENOT maintains dopamine signaling in the midbrain to protect mice from hyperactivity disorder”。该研究首次揭示SELENOT通过内质网钙信号调控多巴胺转运体（DAT）表达维持多巴胺稳态的核心机制，为ADHD的发病机制与治疗提供了新的见解和潜在新靶点。

该研究通过构建SELENOT多巴胺能神经元特异性敲除、全脑特异性敲除和星型胶质细胞特异性敲除的小鼠模型，首次揭示了中脑SELENOT在调控多巴胺系统稳态中的关键作用。该研究发现：1）多巴胺能神经元和全脑基因敲除小鼠表现出典型的ADHD样行为表现，包括过度活跃、识别记忆缺陷、重复刻板行为和/或冲动控制受损等。而星形胶质细胞基因敲除小鼠未出现上述异常行为，提示SELENOT的调控功能具有细胞类型特异性。2）通过腺相关病毒载体在多巴胺能神经元内恢复SELENOT表达，可回复DAT蛋白表达水平，并逆转小鼠的多动行为；使用临床药物安非他命或哌甲酯治疗也可显著改善小鼠的多动行为。3）SELENOT缺失导致DAT水平下降，使纹状体区多巴胺的再摄取受损，胞外多巴胺异常积累，从而导致突触后神经元的兴奋性输入增强，诱发了小鼠的ADHD样行为。4）机制研究表明，SELENOT通过与内质网钙泵蛋白SERCA2相互作用，调控钙离子在内质网和细胞浆之间的流动；SELENOT缺失使胞浆钙离子水平下降，转录因子NURR1表达降低，最终导致了DAT蛋白水平下降；该机制也首次强调了钙稳态在ADHD病理中的关键作用。

SELENOT缺失诱发小鼠ADHD样行为的机制图

研究团队与经费资助：温州医科大学公共卫生学院营养与疾病研究所祝建洪研究员与附属第二医院神经内科张雄教授为该论文共同通讯作者，公共卫生学院博士研究生郭青为该论文第一作者。该研究得到了国家自然科学基金与浙江省自然科学基金的资助。

论文链接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00430-3